Những nền văn minh đầu tiên trong vùng hiện được gọi là Trung Đông đã được tìm thấy tại Lưỡng Hà và Ai Cập cổ đại. Người Sumer, Babylon, Assyria, Israel và các dân tộc khác đã xây dựng lên các nhà nước quan trọng. Từ khoảng năm 500 trước Công Nguyên trở về sau, nhiều đế chế đã thống trị vùng này, bắt đầu từ Đế chế Ba Tư của nhà Achaemenes, tiếp đó là Đế chế Macedonia do Alexandros Đại Đế thành lập, và những vương quốc tiếp sau như Ai Cập thuộc Ptolemaios và vương quốc Seleukos tại Syria.

Thế kỷ thứ nhất trước Công Nguyên, sự mở rộng của Cộng hoà La Mã đã sáp nhập toàn bộ vùng Đông Địa Trung Hải, và dưới thời Đế chế La Mã vùng này được thống nhất với đa số Châu Âu và Bắc Phi để trở thành một thực thể kinh tế và chính trị duy nhất. Thực thể này tạo điều kiện cho sự mở rộng của Thiên chúa giáo, và tới thế kỷ thứ V toàn bộ khu vực đều theo đạo Thiên chúa. Sự cai trị của La Mã được kế tục ở thế kỷ thứ IV Công Nguyên bởi Constantinopolis, dẫn tới sự thành lập một Đế chế Thiên chúa giáo, nói tiếng Hy Lạp, được các nhà sử học gọi là Đế chế Byzantine (Đông La Mã), cai quản từ vùng Balkan cho tới Euphrates. Xa hơn nữa về phía đông, Đế chế Ba Tư được những người Parthia và sau này là nhà Sassanid hồi sinh.